达半数的肝癌初诊时即为晚期，而晚期肝癌缺乏有效的治疗措施，预后极差。近年来，以免疫治疗为主的综合治疗在晚期肝癌领域取得了突破性成绩。不久前，2022年欧洲肿瘤内科学会年会（2022 ESMO）圆满召开，我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌患者的全球多中心、随机、对照（RCT）III期临床研究（RATIONALE 301研究）以重磅研究摘要（LBA）殊荣首次发布数据，由主要研究者之一的Masatoshi Kudo教授进行口头汇报，也是免疫单药一线治疗不可切除晚期肝癌至今唯一取得阳性结果的全球多中心III期研究。为此，【ONCO前沿】特邀华中科技大学附属同济医院黄志勇教授为我们详谈晚期肝癌领域的诊疗格局，并结合一例免疫联合靶向治疗的真实案例分享，详细阐述了替雷利珠单抗在晚期肝癌中的发展趋势与探索方向。 专家简介 黄志勇 教授 二级教授、主任医师、博士生导师 华中科技大学附属同济医院普通外科副主任 国际肝胆胰协会（IHPBA）理事 亚太肝胆胰协会（A-PHPBA）常务理事、秘书长 国际肝胆胰协会中国分会副主任委员兼秘书长 国际肝胆胰协会中国分会胆道肿瘤专业委员会主任委员 中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员 中国医师协会外科医师分会胆道外科专业委员会副主任委员 国家癌症中心国家肿瘤质控中心肝癌质控委员会委员 中华医学会外科学分会感染与危重病学学组委员 湖北省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员兼秘书长
“肝”路险阻
晚期肝癌预后差，生存时间亟需提高
原发性肝癌主要由肝细胞癌（HCC，以下简称肝癌）、肝内胆管细胞癌和混合型肝癌3种病理类型组成，其中肝细胞癌约占原发性肝癌的85%～90%以上。肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、TACE、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等多种手段，针对不同分期的肝癌病人选择合理的治疗方法可以使患者获益最大化。由于肝癌早期症状不典型，大多数患者确诊时往往已为中、晚期，90%的患者失去手术机会。
自2007年索拉非尼问世以来，国际范围内的肝癌患者的生存情况得到了一定程度的改善。继索拉非尼后，靶向治疗药物仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼、cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼也相继获批用于晚期肝癌一线/二线治疗。然而，靶向治疗虽起效快，短时间内使肿瘤明显缩小的几率相对较高，但是却存在易耐药、疗效持续时间短、难以控制病情进展等方面的不足。根据伴有肝脏大血管侵犯、肝外转移或两者皆有的不同状况，晚期肝癌患者的中位生存期仅分别为 5.7、3.9或3.0个月，1年生存率仅12.0%~38.3%。难以满足临床需求，探索更优药物和治疗方案迫在眉睫。
“肝”居人前
替雷利珠单抗超长疾病缓解时间，
奏响晚期一线治疗长生存乐章
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗多种恶性肿瘤的研究相继获得成功，以PD-1/PD-L1和CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂发展最为迅猛，在晚期肝癌的临床研究中也显示出良好的治疗前景。不同PD-1抑制剂的药效学特征存在差异，由结合位点、结合面积、结合面重叠率和抗原决定簇之间立体构型的合适度决定的亲和力是影响PD-1抑制剂临床疗效和最佳使用剂量的最重要因素。
替雷利珠单抗是由我国自主研发的一种新型人源化IgG4型单克隆抗体，其Fc段去除了与巨噬细胞FcγR结合的能力，从而有效避免了巨噬细胞介导的吞噬（ADCP）效应，减少效应T细胞消耗，能够更强地杀伤肿瘤细胞。所以在巨噬细胞数量较多的肿瘤（如肝癌）中具有较优的T细胞激活效应，同时可以避免巨噬细胞引发的不良反应。早期临床研究报道显示，替雷利珠单抗在晚期实体肿瘤患者中普遍具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。
替雷利珠单抗Fab段具有独特的PD-1结合表位，覆盖的结合位点更多，与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相比，三者间IC50分别为0.066mg/L、0.23mg/L和0.089mg/L，可以看出替雷利珠单抗与PD-1亲和力更高、更持久。同时，解离速率较帕博利珠单抗和纳武利尤单抗分别放缓约100倍和50倍，能够更彻底、更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合。正是基于上述独特的作用机制，替雷利珠单抗在RATIONALE 208研究与RATIONALE 301研究展现出亮眼的疗效与安全性。
RATIONALE 208是一项全球多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验研究。研究结果显示，替雷利珠单抗单药作为既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的晚期肝癌晚期治疗方案，
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）经治者中位OS达14.5个月；近80%客观缓解患者DoR超过1年（1年DoR率达79.2%），同时≥3级TRAEs发生率仅为14.5%，低于其他同类产品，耐受性良好。2021年，替雷利珠单抗正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗，2022年，正式纳入国家医保目录，为我国晚期肝癌患者带来了新的治疗选择。
继RATIONALE208研究后，替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌患者的全球多中心、随机、对照（RCT）III期临床研究（RATIONALE 301研究）在不久前刚刚召开的2022 ESMO年会上，宣布研究达到了主要研究终点。相较于索拉非尼组，替雷利珠单抗组观察到生存获益的趋势，两组mOS分别为15.9个月 vs. 14.1个月（HR：0.85 [95.003% CI：0.712, 1.019]）；令人更为欣喜的是，替雷利珠单抗组的中位DoR再创新高，达到36.1个月，也就是说50%客观缓解患者可以持续患者三年以上，大幅超越索拉非尼mDoR 11个月。DoR是观察药物长期疗效的重要指标，能够反映患者长期获益的程度，RATIONALE 301研究结果表明，应用替雷利珠单抗可以延缓疾病进展、延迟进入二线治疗的时间，让患者获得高质量更长久的生存时间。安全性方面，与索拉非尼组相比，替雷利珠单抗组的耐受性更优，≥3级TRAEs发生率降低58%（22.2% vs. 53.4%）。在2022 ESMO年会上，RATIONALE 301研究入选重磅研究摘要（LBA），进一步说明了国际社会对替雷利珠单抗晚期肝癌一线治疗的认可。
截至目前，随着多种ICIs在晚期肝癌的临床前研究中取得良好疗效，尤其以ICIs为主的靶免联合治疗不仅促进和推动了目前晚期肝癌免疫联合靶向治疗及免靶方案在围手术期应用的研究热潮，同时提高了转化治疗的可行性和转化成功率。但转化治疗后成功完成肝癌根治术并不意味着肿瘤治疗的终点。即便是初始即可行根治术的肝癌，术后5年内仍有高达 40%～70%的复发转移发生率。这也是肝癌总体预后一直难以逾越的另一大鸿沟。因此寻找能改善晚期肝癌总体预后，延长生存时间的治疗方案仍是未来肝癌领域探究的重点，替雷利珠单抗在上述研究中展现出“强效“的抗肿瘤活性，并在疾病缓解方面发挥出“长久”的疗效。相信在日后的研究和临床实践中，替雷利珠单抗作为联合治疗方案中的一员大将，能为广大的晚期肝癌患者赢取更多生存时间，使得生活质量得到进一步改善。
“肝”为天下“安”生命的延长是中国肝癌医生与患者共同的守望
基本情况
患者，男，71岁，2020.11.13以“体检发现肝占1月”为主诉入院。
既往史：高血压多年，规律服用降压药，血压控制可。否认乙肝病史。
辅助检查
实验室检查：血常规：WBC 6.26*109/L，Hb 135g/L，PLT 376*109/L；肿瘤标志物：AFP 16665ng/ml，DCP 8591 mAu/ml；肝功能：ALT 25U/L，AST 30U/L，ALB 37.8g/L，TBIL 8.5umol/L；凝血功能：PT 13.3s，PTA 101%，INR 0.99；输血前八套：HBsAg(-)，HBsAb(+)，HBeAb(+)，HBcAb(+)。
2020.11.16腹部B超：肝脏切面形态正常，实质光点分布不均匀，前区回声增强，后区回声减弱，出肝光带显示尚清，肝内可见一范围8.6x12.7cm低回声区，形态规则，边界欠清，内回声不均。门静脉主干内径不宽，主干及其分支内未见明显异常回声。胆囊内可见一大小1.1x0.5cm强回声团，后方伴声影。肝内外胆管不扩张。
2020.11.17腹部增强CT：肝脏大小、形态正常，各叶比例正常，肝实质密度减低，动脉期及门脉期肝左叶见两处小片状强化灶，延迟期密度高于肝实质密度，较大约1.5cm，肝右叶巨大肿块，范围约7.3x7.9x10.0cm；边界不清楚，强化不均，伴门静脉右后支瘤栓形成。胆囊腔内可见稍高密度影。
腹部增强CT
腹部增强CT
术前评估
临床诊断：肝细胞癌，门静脉右后支癌栓，BCLC C期/ CNLC IIIa期；胆囊结石。
Child-Pugh分级：A级。ECOG PS评分：0分。
初始治疗
2020.11.18给予患者肝5、6、7段切除+胆囊切除+门静脉右后支取癌栓术。
术后病理：高中分化肝细胞癌。
免疫组化：Hepatocyte(+)，Glypican-3(+)，Arginase-1(+)，AFP(-)，GS(-)，CK19(-)，EMA(-)，CK7(-)；CK20(稍许散+)；Ki-67 (LI约10%)；CD31、ERG、D2-40、CD34（脉管内皮+）。
术后病理
疾病复发
2021.03.12 复查肿瘤标志物提示：AFP（ng/ml）>60500；DCP（mAu/ml）：7340.00。
2021.03腹部B超提示：肝内可见多个低回声区，边界尚清，内回声不均，其中右叶一大小5.8x7.2cm。门静脉主干内径1.5cm；主干内可见低回声团填充。右侧腹、左侧腹及盆腔分别可见前后径2.7cm、4.2cm、6.5cm无回声区。CDFI：门静脉主干血流充盈缺损。上述部分低回声区内可见血流信号。
腹部B超
诊断
肝癌肝内多发转移；门静脉主干癌栓。
替雷利珠单抗+仑伐替尼+TACE治疗
2021.03.15 给予患者仑伐替尼8mg po qd。
2021.03.15 给予患者替雷利珠单抗200mg iv q3w。
2021.04.09 行经肝动脉化疗栓塞术（TACE）。
2021.05 TACE治疗后复查腹部增强CT提示：肝内多发肿瘤性病变及治疗后改变。
2021.05腹部增强CT
靶免治疗期间AFP/DCP变化
靶免联合治疗期间AFP/DCP变化
2022.6.21 肝脏MR：肝脏术后改变，肝叶比例失调，信号欠均匀；Glison鞘水肿；肝右叶缘形态不规则伴不均强化，延迟期仍强化稍多。肝内、外胆管未见扩张；胆囊未见明确显示；胰腺未见异常；脾脏稍大，实质内未见异常信号。肝脾周围少许积液。腹膜后及右侧心膈角淋巴结增多。
疗效评估：CR。
肝功能情况：Child-Pugh A级。
ECOG PS评分：0分。
治疗经过
百泽不凡，“肝”为天下“安”替雷利珠超长缓解，或可进一步推动肝癌长生存之路
目前，《基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）》 将“晚期肝癌”定义为伴有肝脏大血管侵犯或肝外转移的肝细胞癌，对应的分期为CNLC-IIIa或IIIb期及BCLC-C期。晚期肝癌占肝癌确诊病例的半数左右，晚期肝癌患者不良预后是众所周知的，只有切实提高晚期患者的诊治效果，才能整体改善肝细胞癌患者的预后。
随着肝癌发病机制研究的不断深入，晚期肝癌已经进入到了多种方式、多种药物联合使用的综合治疗时代。ICIs联合抗血管生成靶向药物（AATDs）已逐渐成为晚期肝癌癌治疗的主流方式，更多相关临床试验正在开展，这无疑是未来10年提高肝癌人群整体5年生存率的突破口与主攻方向。
本例患者在首次确诊肝癌时，接受了肝脏切除手术，但不幸的是短时间内即出现疾病复发，肝内多发转移，并侵犯到门静脉。接下来的治疗方案应尽可能“延缓疾病进展，缓解转移病灶，以此收获长期生存获益”。Huang等研究发现，ICIs联合仑伐替尼对肝脏大血管癌栓的治疗效果较好，客观反应率可达54.5%，优于肝癌原发灶的治疗客观反应率（32.8%）。结合上述替雷利珠单抗在RATIONALE 208研究和RATIONALE 301研究展现出“强效且安全”的优势，最终将患者全身治疗方案制定为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”。
根据最近一次复查结果提示，患者的AFP、DCP数值不仅得到了大幅度降低，恢复至正常，同时所有病灶全部消失，达到了CR，获得了难能可贵的无瘤生存机会。正如上述提到的“晚期肝癌患者1年生存率仅为12.0%~38.3%”，然而截止2022.6.17，本例患者的疾病缓解时间却已长达15个月，这样的疗效属实让人惊叹。也进一步印证了替雷利珠单抗在临床研究中展现出的免疫治疗长拖尾效应，显著延长疾病缓解时间的能力。我们也有足够的信心，在未来的时日里，患者定能收获更加持久的生存获益，迎接高质量的崭新人生。
参考文献：
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5. 基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识 2021.
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